圖源自視覺中國
【資料圖】
從“斷貨王”到股市“催漲素”，“網(wǎng)紅減肥藥”司美格魯肽注射液從消費(fèi)市場火到了二級市場。
目前，國內(nèi)獲批的司美格魯肽注射液商品名為諾和泰，來自丹麥公司諾和諾德（NOV.US），用于治療2型糖尿病。在該藥物2021年4月于國內(nèi)獲批兩個月后，美國FDA進(jìn)一步批準(zhǔn)了司美格魯肽用于肥胖或超重成人的慢性體重管理。
一時間，司美格魯肽成了國內(nèi)市場暢銷的“減肥神藥”?！耙会樖?斤”“一個月瘦30斤”等說法出現(xiàn)，在社交平臺，求購“小司美”“大司美”的網(wǎng)友也不在少數(shù)。
因為司美格魯肽注射液的核心專利到期時間為2026年3月，國內(nèi)尚無本土產(chǎn)品，相關(guān)企業(yè)或開始提前布局，或以上游原料藥供應(yīng)商身份獲得關(guān)注。
據(jù)CDE官網(wǎng)數(shù)據(jù)，目前國內(nèi)申報司美格魯肽原料藥登記申請的公司僅有諾泰生物（688076.SH）與天吉生物。1月10日，諾泰生物公告稱，注冊申報的司美格魯肽原料藥已獲得國家藥監(jiān)局藥品審評中心受理。
受此影響，諾泰生物股價次日現(xiàn)20cm漲停，并在1月12日股價創(chuàng)2022年4月19日以來新高，報32.39元/股。不過大漲勢頭并未持續(xù)，1月13日、16日、17日，諾泰生物連續(xù)收跌。
“減肥神藥”未批先火，肥胖市場急速擴(kuò)容
2021年4月，司美格魯肽注射液在中國獲批用于治療2型糖尿病，并未在減重領(lǐng)域獲批。同年6月，美國FDA批準(zhǔn)規(guī)格為2.4毫克的司美格魯肽用于肥胖或超重成人的慢性體重管理。
通過微博、小紅書等社交軟件的“口碑相傳”，司美格魯肽被冠以“減肥神藥”之名，一腳踏進(jìn)醫(yī)美領(lǐng)域，在國內(nèi)熱度躥長，2022年夏天還曾斷貨。當(dāng)年7月份，諾和諾德在聲明中稱需求超過預(yù)估，為全面恢復(fù)，停止院外市場供應(yīng)。即便如此，諾和諾德2022年前三季度財報顯示，司美格魯肽在中國地區(qū)的銷售額超過15億元。
此前就有臨床醫(yī)生表示，司美格魯肽在國內(nèi)有2/3以上的銷量被用于減肥，而不是糖尿病。這涉及到處方藥超適應(yīng)癥使用，在缺乏醫(yī)生指導(dǎo)用藥的情況下，存在用藥安全隱患。
司美格魯肽（semaglutide，舊稱索馬魯肽）是一種長效GLP-1受體激動劑（GLP-1RA），最早在2017年被FDA批準(zhǔn)用于成人2型糖尿病患者的血糖控制。而GLP-1受體激動劑被業(yè)內(nèi)認(rèn)為是革命性的降糖藥產(chǎn)品。
其作用機(jī)制為，GLP-1受體激動劑通過模擬天然GLP‐1來激活GLP‐1受體，以葡萄糖濃度依賴的方式增強(qiáng)胰島素分泌、抑制胰高糖素分泌，延緩胃排空，通過中樞性的食欲抑制來減少進(jìn)食，從而達(dá)到降低血糖和減重的作用。
因為司美格魯肽半衰期約為1周，每次注射后療效可以維持一周，無論在糖尿病用藥市場還是減肥藥物市場，司美格魯肽的優(yōu)勢明顯。
減肥領(lǐng)域，F(xiàn)DA獲批的6款藥物中，氯卡色林、芬特明-托吡酯復(fù)方制劑、納曲酮-安非他酮復(fù)方制劑已經(jīng)因成癮性及副作用逐漸退出市場。奧利司他作用機(jī)制是通過抑制胃腸道脂肪酶起到減重作用，并非未來減肥藥主流研發(fā)方向。同樣出自諾和諾德的利拉魯肽（Liraglutide）在降糖、減重效果上不敵司美格魯肽，同時，利拉魯肽是日制劑，需要每天注射。
圖源自國金證券研報
需要注意的是，奧利司他膠囊是國內(nèi)唯一獲批的減肥藥物，生產(chǎn)企業(yè)包括新時代藥業(yè)、海正藥業(yè)、明瑞制藥，以及華東醫(yī)藥旗下的中美華東等。顯然，在國內(nèi)龐大的減肥市場，一款上市已久的傳統(tǒng)路徑藥品并不能滿足需求，而且合規(guī)藥物稀缺也直接將肥胖患者推向了保健機(jī)構(gòu)、營養(yǎng)機(jī)構(gòu)，加劇了市場亂象。
《中國居民肥胖防治專家共識》的統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，中國成年人中超重及肥胖的合并患病率從每年的20.0%增長到2018年的50.7%。根據(jù)2020年的全國調(diào)查報告，至2030年，中國成人超重肥胖合并患病率將達(dá)到65.3%，在學(xué)齡兒童及青少年中將達(dá)到31.8%，在學(xué)齡前兒童中將達(dá) 15.6%。
根據(jù)弗若斯特沙利文的分析，在只有奧利司他膠囊于國內(nèi)市場銷售的2016年至2020年間，減肥藥市場增長平穩(wěn)，僅從不到3億增至19億元，而隨著肥胖人群的增加和新藥物的進(jìn)入，預(yù)計到2025年這一市場會增至87億元，同年，中國的超重及肥胖人數(shù)將突破2.65億人。
圖源自國金證券研報
出于對藥品長期安全性、減重效果和不良反應(yīng)的綜合考量，GLP-1受體激動劑安已成為減肥藥物臨床研究的核心靶點，且市場競爭并不充分，因為目前僅有諾和諾德的利拉魯肽和司美格魯肽兩款產(chǎn)品在美獲批肥胖適應(yīng)癥。
全球來看，禮來公司在一個月前的投資者會議上表示，已經(jīng)獲FDA批準(zhǔn)適應(yīng)癥為2型糖尿病的替西帕肽（tirzepatide），有望在2023年獲批肥胖適應(yīng)癥，且降重效果提高到了20%以上。在中國，替西帕肽用于肥胖治療的研發(fā)處于臨床III期試驗階段，司美格魯肽針對減重的III期臨床已完成。
國內(nèi)企業(yè)兩大參與途徑，哪種更勝一籌？
目前來看，已經(jīng)從GLP-1受體激動劑創(chuàng)新藥研發(fā)中獲得藥物回報的主要是國外藥企，本土藥企要參與其中有兩大路徑，一是藥物研發(fā)，具體為直接進(jìn)行GLP-1受體激動劑創(chuàng)新藥研發(fā)，或者進(jìn)行GLP-1的生物類似藥物研發(fā)，二是深入產(chǎn)業(yè)鏈上游，成為多肽原料藥供應(yīng)商。
在減肥藥研發(fā)領(lǐng)域，GLP-1受體激動劑儼然已經(jīng)成為目前的熱門靶點，甚至業(yè)內(nèi)有觀點認(rèn)為，國內(nèi)的新藥研發(fā)領(lǐng)域中，GLP-1可能成為“超級靶點”，也就是下一個資本爭相涌入、企業(yè)瘋狂押注的PD-1。
根據(jù)國金證券研究所和醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)，當(dāng)前國內(nèi)有20款適應(yīng)癥為2型糖尿病的GLP-1創(chuàng)新藥在研，其中信達(dá)生物、石藥集團(tuán)、先為達(dá)生物、天境生物、恒瑞醫(yī)藥、甘李藥業(yè)、漢森制藥、東陽光生物、恒瑞醫(yī)藥的研發(fā)均包含肥胖適應(yīng)癥。
信達(dá)生物的mazdutide (IBI362)進(jìn)展最快，處于臨床三期，2022年11月，IBI362在中國超重或肥胖III期臨床研究GLORY-1完成首例受試者給藥。
除此之外，在GLP-1的生物類似藥物研發(fā)方面，利拉魯肽的中國專利已到期，華東醫(yī)藥、翰宇醫(yī)藥、通化東寶均已提交上市申請，其中華東醫(yī)藥子公司中美華東已在2022年8月提交肥胖適應(yīng)癥上市申請，萬邦生物、圣諾生物、先為達(dá)生物、諾博特生物均在進(jìn)行利拉魯肽生物類似藥物2型糖尿病和肥胖適應(yīng)癥的研發(fā)。
“正當(dāng)紅”的司美格魯肽中國專利將于2026年到期，九源基因、中美華東、麗珠集團(tuán)在跟進(jìn)研發(fā)，但當(dāng)前適應(yīng)癥暫未涉及肥胖。
鈦媒體App制圖，數(shù)據(jù)來源：醫(yī)藥魔方、國金證券研究所
就藥物研發(fā)來看，生物類似物的發(fā)展前景并不明朗，如前文所述 ，更早上市的利拉魯肽在糖尿病和肥胖治療方面的效果均不如司美格魯肽，市場表現(xiàn)也不及后者。
截至2022年4月，司美格魯肽在美國的處方量達(dá)到每周2.48萬劑次，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過利拉魯肽的1.02萬劑次。并且美國接受司美格魯肽患者有75%為首次接受抗肥胖治療，這意味著司美格魯肽的上市，釋放了之前從未被覆蓋過的潛在減重需求。
又因為GLP-1類產(chǎn)品自誕生以來就是一代更比一代強(qiáng)的升級發(fā)展趨勢，在一輪接一輪的比拼中，糖尿病領(lǐng)域的“雙寡頭”禮來和諾和諾德不止比拼藥物效果，還在比拼患者受益，包括減少打針次數(shù)、減小副作用、從注射向口服進(jìn)階等等。即便是諾和諾德的司美格魯肽也已經(jīng)有了略勝一籌的禮來替西帕肽，等到2026年司美格魯肽在中國專利期失效，恐怕已經(jīng)換了天地。
如此看來，直接進(jìn)行GLP-1受體激動劑創(chuàng)新藥研發(fā)的企業(yè)似乎更勝一籌，目前也有本土藥企研發(fā)進(jìn)度靠前。但回到GLP-1類產(chǎn)品的“內(nèi)卷式”競爭賽道，藥物最終的效果、給藥方式和頻次等等是否優(yōu)于上一屆最佳選手，會是該藥物拿到貼身肉搏入場券的前提。
相較于藥物研發(fā)，目前市場更加關(guān)注多肽原料藥的發(fā)展。一方面，全球非胰島素類的多肽藥物市場規(guī)模更加龐大，據(jù)沙利文預(yù)測，該市場規(guī)模有望從2020年的357億美元升至2025年的622億美元；另一方面，相較于藥物研發(fā)，多肽原料藥企業(yè)一旦進(jìn)入已經(jīng)獲批GLP-1類產(chǎn)品產(chǎn)業(yè)鏈，變現(xiàn)更快。
以諾泰生物為例，其注冊申報的司美格魯肽原料藥已獲CDE受理，同時，DMF文件已獲美國FDA受理，并正與制劑關(guān)聯(lián)審評中。就在司美格魯肽上市放量增長之際，諾泰生物成為該產(chǎn)品國內(nèi)首批上市申請獲得受理的原料藥廠家之一，有望分到潛在市場釋放的新紅利。
不過，諾泰生物也表示，旗下司美格魯肽原料藥的銷售額及利潤貢獻(xiàn)還比較小，對業(yè)績無重大影響。值得一提的是，天吉生物注冊申報的司美格魯肽原料藥也已獲CDE受理。
從競爭格局看，中國和印度廠家是美國多肽原料藥DMF大單品的主要競爭參與者。在國內(nèi)，除諾泰生物外，翰宇藥業(yè)、圣諾生物、奧銳特、上海勝澤泰等均有相關(guān)的在建產(chǎn)能。離錢近的入場方式總是最受二級市場青睞。
（本文首發(fā)于鈦媒體App 作者丨楊亞茹 編輯丨孫騁）